DELI | NATISNI | E-NASLOV
Preambula
Naravni dom za to delo je biomedicinska revija. Vendar pa ni nobene možnosti, da bi članek sprejela katera koli konvencionalna revija. Zakaj? Ker so rezultati pretresljivi, kot je navedeno že v naslovu.
Ta objava je tehnične narave, uvod pa ne. Za neakademskega bralca bo uvod služil dvema namenoma: 1) deliti zanimivo zgodbo o razvoju tega dela; 2) podati preprost povzetek tega, kar sem ugotovil.
Torej, ostanite z mano vsaj v tem razdelku.
Čeprav imam več kot 200 znanstvenih publikacij, je bilo le nekaj resnično inovativnih v smislu ustvarjalne ideje, ki je vodila do zanimivega odkritja. Večina je bila neinspirativna, »normalna« znanost. Pogosto sem se spraševal, kako so se ti redki primeri rodili, in gledano nazaj, nikoli ni šlo za dolgotrajno razmišljanje. Namesto tega je bila to nepojasnjena iskra, trenutek, ko mi je ideja nenadoma prišla na misel ali pa so se povezali nekateri ohlapni konci. To delo je imelo nekaj obojega.
Nikoli nisem zaupal rezultatom Pfizerjevega preskušanja. Ta 95-odstotna učinkovitost proti respiratornemu virusu je bila prelepa, da bi bila resnična – kar je bilo v kontekstu virusne okužbe dihal brez primere. Vendar nisem mogel ugotoviti, kaj bi lahko šlo narobe.
Delo na nedavnem objava, sem sklenil, da je krivec moral biti ugotavljanje primerov. Iz nekega razloga je bilo v cepljeni skupini veliko primerov spregledanih, zato prvotnim rezultatom ni mogoče zaupati. Ali obstaja kakšen drug način za oceno dejanske učinkovitosti proti simptomatski okužbi na podlagi podatkov preskušanja? "Verjetno ne" je pričakovani odgovor.
Po naključju sem odkril še en dokument o Pfizerjevem preskušanju z naslovom »Končno poročilo o popolni klinični študiji«. V tem dolgem dokumentu je Pfizer vključil ocene učinkovitosti proti asimptomatski okužbi, ki so temeljile na krvnem testu vseh udeležencev (protitelesa proti N).
Ali obstaja način, da se oceni učinkovitost proti simptomatski okužbi na podlagi učinkovitosti proti asimptomatski okužbi??
To je bila iskra: postaviti vprašanje, ki je povezovalo dve odprti stvari. Odgovoriti nanj ni bilo pretežko. Preprosto računsko delo.
Vsaka analiza temelji na nekaterih predpostavkah ali domnevah. Tukaj sem potreboval dve:
Najprej sem domneval, da cepivo ne preprečuje okužbe. Morda prepreči le simptome, ko je oseba okužena. Ta predpostavka je zdaj splošno sprejeta in posredno sem jo lahko dokazal s podatki iz preskušanja.
Moja druga predpostavka se je nanašala na delitev okužb med asimptomatskimi in simptomatskimi. O tej temi obstajajo podatki, vključno s podatki, ki sem jih uspel izluščiti iz preskušanja.
Preostanek dela ni bil nič drugega kot preprosta enačba, ki sem si jo sposodil iz starega članka, in nekaj vrstic v Excelovi datoteki, ki jo bom pokazal na koncu.
Obljubil sem spojler:
Od več kot pol ducata različnih izračunov je eden pokazal ničelno učinkovitost, eden 50 %, vsi ostali pa do 25 %. Slediti bi morali večini: ni bilo več kot 25 %. In to še preden se je začelo zmanjševati ...
Viri podatkov
Za združitev podatkov o asimptomatskih in simptomatskih okužbah sem moral najti ustrezno časovno okno, v katerem bi bili na voljo obe vrsti podatkov. To je bilo obdobje med 2. odmerkom (apliciranim 21 dni po 1. odmerku) in enim mesecem kasneje, obdobje, v katerem je bila poročana učinkovitost med 90.5 % in 94.8 %.
Za podatke sta bila dva vira: slavni papirja in o New England Journal of Medicine in dokument Pfizerja, ki sem ga omenil v uvodu in ki je bil domnevno predložen FDA. Spodaj boste našli posnetke zaslona podatkov, ki sem jih uporabil. Dodani so bili rdeči pravokotniki.
vir: New England Journal of Medicine
Vir: dokument družbe Pfizer z naslovom »Končno poročilo o popolni klinični študiji«Predhodna analiza
Začetna tabela je preprosta: število primerov simptomatske okužbe in asimptomatske okužbe v obeh vejah preskušanja v enem mesecu po drugem odmerku.
Številke v desnem stolpcu so bile prepisane iz zgornje tabele 36. Številka 4 temelji na grafu, številka 90 pa je bila ocenjena iz tabele pod grafom: 21 primerov v 7 dneh med 2. odmerkom in 6. dnem (7. dan spada v naslednjo kategorijo). To so 3 primeri na dan in 90 primerov v 30 dneh. Podobno oceno dobimo, če se zanesemo na 275 primerov v približno 100 dneh, pri čemer je naklon konstanten.
Pogostost asimptomatskih okužb v skupini s placebom je približno 50 %, kar je razumno. Ocene v literaturi se gibljejo od ene tretjine do polovice vseh okužb. Tako 50 % kot 30 % bosta uporabljena kasneje v izračunu.
Kot bo kmalu pojasnjeno, je številka v desni zgornji celici (34) napačna, vendar bom tabelo uporabil za izračun razmerij tveganja (RR) in razmerij verjetnosti (OR), da ponazorim več osnovnih točk.
Tveganje se razlaga kot verjetnost, ki se ocenjuje s sorazmerjem. Verjetnost je formalno opredeljena kot razmerje med komplementarnimi verjetnostmi (npr. 0.514/0.486 spodaj), vendar se lahko izračuna kot razmerje med enim dogodkom in komplementarnim dogodkom (npr. verjetnost simptomatske okužbe v skupini s placebom je 90/85).
Tabela in spodnje alineje se nanašajo na ljudi ki so bili okuženi.
- Če cepljenje zmanjša verjetnost simptomatske okužbe (RR = 0.20; učinkovitost = 80 %), mora povečati verjetnost asimptomatske okužbe (»RR« = 1.84; učinkovitost = -84 %). Negativna učinkovitost je tukaj očitno pozitiven rezultat. Po analogiji, če zdravljenje zmanjša smrtnost zaradi bolezni, poveča preživetje bolnikov.
- RR simptomatske okužbe (0.20) NI obratna vrednost "RR" asimptomatske okužbe (1/1.84=0.54). To je generičen statistični pojav.
- V nasprotju s tem je razmerje med tveganjem in tveganjem za simptomatsko okužbo (0.11) obratno razmerju med tveganjem in tveganjem za asimptomatsko okužbo (1/9 = 0.11). Tudi to je splošen pojav, ki bo koristen.
Upoštevajte, da je za oba izida razmerje verjetnosti dlje od ničle kot razmerje tveganja: 0.11 < 0.20 < 1 in 9.00 > 1.84 > 1. To je dobro znano razmerje.
Nedavno sem posvetil objava na podatke o asimptomatskih okužbah v Pfizerjevem preskušanju. Skratka, ocene, ki so jih poročali (tabela 36 zgoraj), od 50 % do 60 % učinkovitosti, so napačne, ker krvni test spregleda veliko več okužb po cepljenju kot okužb pri necepljenih. Na podlagi podatkov iz dveh študij – ena poroča o cepivo Pfizer in še na cepivo Moderna — dejanski odstotek okužb po cepljenju je dva do trikrat odstotek, ki kaže serokonverzijo. Če na zgornjo celico (krepko napisano) uporabimo tri korekcijske faktorje iz tega območja, dobimo naslednje rezultate za simptomatsko okužbo.
Po popravku števila asimptomatskih okužb v cepljeni skupini se ocene učinkovitosti proti simptomatskim okužbam – pri okuženih ljudeh – ujemajo z rezultati, o katerih so poročali en mesec po drugem odmerku: med 90 % in 95 %. To je pomirjujoče.
Najpomembneje je, da podobnost ocen pri okuženih udeležencih z ocenami pri vseh udeležencih podpira prvo predpostavko. Vsi učinki na simptomatsko okužbo, o katerih so poročali v preskušanju, pravilno ali napačno, so bili posledica preprečevanja simptomov ob okužbi. Cepivo ni preprečilo okužb. Neznano prej, da je preskušanje dejansko ocenilo učinek na simptome. ko je okužen.
Ocena dejanske učinkovitosti proti simptomatski okužbi
Rezultati preskušanja in moja zgornja ujemajoča se analiza predpostavljajo pravilno štetje simptomatskih primerov v cepljeni skupini. Če je to število (npr. 4 zgoraj) ni mogoče zaupati, noben niz rezultatov ni veljaven.
Ali se lahko izognemo potrebi po zanašanju na to številko? Ali lahko dobimo RR (simptomatska okužba) od RR (asimptomatska okužba)? Za slednje že vemo, kako dobiti popravljeni obseg.
Kot smo že pojasnili, ne moremo vzeti le obratne vrednosti razmerja tveganja, ker
Za razmerje verjetnosti pa velja naslednja enakost.
Razmerje tveganja in razmerje verjetnosti nista enaka (razen če sta enaka 1). Vendar pa obstaja nelinearna funkcija ki jih povezuje.
Ki ga je mogoče po potrebi preurediti, da se iz razmerja tveganja izračuna razmerje verjetnosti.
p0 je »osnovno tveganje«. V našem primeru gre bodisi za verjetnost asimptomatske okužbe bodisi za verjetnost simptomatske okužbe pri necepljenih (skupina s placebom), odvisno od tega, kateri izid je zanimiv.
Torej imamo računsko sled od razmerja tveganja za asimptomatsko okužbo do razmerja tveganja za simptomatsko okužbo, ki se ne zanaša na pravilno štetje simptomatskih okužb v cepljeni skupini.
Analiza občutljivosti
Kot je bilo že prikazano (tabela 36), je bila poročana učinkovitost proti asimptomatski okužbi od 50 % do 60 %, kar pomeni razmerje tveganja med 0.4 in 0.5. Uporabil sem 0.5. Rezultati so slabši (nižja učinkovitost proti simptomatski okužbi), ko je razmerje tveganja 0.4, zato prikazujem le en primer, najboljši rezultat.
Moja analiza občutljivosti je vključevala dva različna dejavnika:
- Trije korekcijski faktorji (2, 2.5, 3) razmerja tveganja za asimptomatsko okužbo, ki upoštevajo premajhno odkrivanje okužb po cepljenju s krvnim testom za protitelesa proti N. Poročano (pristransko) razmerje tveganja 0.5 je popravljeno na 1, 1.25 oziroma 1.5. Cepljenje bodisi nima učinka bodisi poveča »tveganje« (verjetnost) asimptomatske okužbe.
- Dva deleža asimptomatske okužbe: 0.5, kot je opaženo v podatkih, in 0.3, kar je spodnja meja v literaturi.
To so rezultati (učinkovitost cepiva je označena s krepko pisavo).
Če je popravljeno razmerje tveganja za asimptomatsko okužbo 1, je izračun odvečen. Cepivo nima učinka na nobeno od vrst okužb, ne glede na delež asimptomatskih okužb.
Sicer pa si za ponazoritev korakov oglejmo drugo vrstico. Pristransko razmerje tveganja za asimptomatsko okužbo (0.5), kot ga poroča Pfizer, je popravljeno na 1.25. Ob predpostavki, da je 50 % okužb asimptomatskih (p0=0.5 v enačbi za pretvorbo), dobimo razmerje verjetnosti 1.667. Če vzamemo obratno vrednost, dobimo razmerje verjetnosti simptomatske okužbe (0.6). Če to razmerje verjetnosti pretvorimo v razmerje tveganja, dobimo 0.75, kar je 25-odstotna učinkovitost proti simptomatski okužbi.
Rezultati govorijo sami zase. Z eno izjemo so bližje ničli kot 95 %.
Epilog
So rezultati veljavni? Mislim, da so, seveda.
Se morda motim? Nihče se nikoli ne moti. Vendar mi bo moral nekdo med analizo pokazati, kje se motim, in to se verjetno ne bo zgodilo. Bo ta objava sploh izzvala odziv z nasprotne strani? Za večino ljudi, vključno z znanstveniki, je dvom o starem poskusu kot nevihta v skodelici čaja. (Pozabljajo, da iskanje resnice nima roka trajanja.)
Morda pa se bo zgodil čudež. Morda bodo uradniki NIH ali FDA prebrali to objavo, presodili veljavnost rezultatov in prosili nekaj metodologov, naj jo pregledajo. Če rezultati ne bodo izpodbijani, bodo mojo analizo in te preglede predložili podjetju Pfizer, zahtevali odgovor in vse skupaj objavili.
Si lahko sposodim znan stavek?
Imam sanje.
Potrditev
Tomasu Fürstu se zahvaljujem za komentarje k osnutku objave.
Objavljeno od srednje
Dr. Eyal Shahar je zaslužni profesor javnega zdravja na področju epidemiologije in biostatistike. Njegove raziskave se osredotočajo na epidemiologijo in metodologijo. V zadnjih letih je dr. Shahar pomembno prispeval tudi k raziskovalni metodologiji, zlasti na področju vzročnih diagramov in pristranskosti.
